肠道时钟如何调控睡眠？Cell Metabolism揭秘肠-脑代谢轴新机制 | 上海富衡

1. 肠道时钟破坏导致睡眠节律异常

• Bmal1-ciKO小鼠在夜间（活动期）表现出觉醒时间减少、非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）增加，睡眠-觉醒节律被打乱。这种表型在雌雄小鼠中一致，且与肠道微生物组无关。

2. 肠道时钟重塑血浆代谢物节律

3. 谷氨酰胺稳态是睡眠异常的关键介质

• Bmal1-ciKO小鼠肠道对谷氨酰胺的吸收减少，导致循环和下丘脑谷氨酰胺水平降低。慢性谷氨酰胺补充可完全逆转睡眠节律异常，证实谷氨酰胺是肠道时钟调控睡眠的核心代谢物。

4. 下丘脑谷氨酸能神经元是效应枢纽

• 研究团队发现，肠道来源的谷氨酰胺特异性影响下丘脑（而非丘脑）的谷氨酰胺-谷氨酸平衡。通过光纤记录、化学遗传学等技术，证实下丘脑外侧区（LH）、室旁核（PVH）和腹外侧视前核（VLPO）的谷氨酸能神经元活动在夜间降低，导致觉醒驱动力减弱。

  
  

5. SLC6A19是BMAL1的直接靶标

• 机制上，肠道BMAL1通过结合Slc6a19启动子的E-box元件，直接促进其转录，驱动谷氨酰胺吸收转运蛋白SLC6A19的昼夜表达。肠道SLC6A19敲低或过表达可分别模拟或逆转Bmal1缺失的表型。

  
  

  

  
  

6. REV-ERBα反向调控睡眠节律

• 作为BMAL1的抑制因子，肠道REV-ERBα缺失导致白天SLC6A19表达升高、谷氨酰胺吸收增加，进而引起白天觉醒时间延长、睡眠减少。该效应依赖于BMAL1，完善了肠道时钟的双向调节模型。